利妥昔单抗（RTX）是一种采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体，其可与跨膜蛋白 CD20相结合，从而特异性杀伤B淋巴细胞，广泛用于血液系统肿瘤和免疫系统疾病的治疗[1]。该药于1997年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，并于2000年在我国获批应用于临床。生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研药具有相似性治疗作用的生物制品[2]。国家药品监督管理局（NMPA）于 2019年2月批准上市的上海复宏汉霖生物制药有限公司生产的利妥昔单抗注射液为国内首个获批的利妥昔单抗生物类似药[3]。第二款和第三款利妥昔单抗生物类似药分别于2020年9月和2023年5月获批上市[4]。
目前，美国FDA批准的利妥昔单抗原研药的适应证包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、类风湿关节炎（RA）、肉芽肿性多血管性炎和显微镜下多血管炎、寻常型天疱疮（中至重度）[5]；其生物类似药获批的适应证除无RA外，余与原研药相同[6]。我国NMPA审定的利妥昔单抗原研药的适应证仅包括NHL和CLL，然而批准其生物类似药除可治疗NHL和CLL外，还可用于治疗RA并纳入医保目录。鉴于国内使用的利妥昔单抗生物类似药以利妥昔单抗注射液为主，故本研究统计该药在临床中的使用情况、超说明书用药情况、不良反应等，分析其用药证据水平及与原研药相比的经济性，以期为临床用药提供参考。
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1.1 研究对象
回顾性收集2020年1月1日—2023年12月31日北京协和医院使用利妥昔单抗注射液的住院患者医疗数据。纳入标准：患者完成至少1次利妥昔单抗注射液输注。排除标准：病程记录不完整。本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会批准（审批号：I-22PJ401），并豁免患者知情同意。
1.2 研究方法
依托医院信息管理系统，提取患者年龄、性别、临床诊断、既往/合并用药、利妥昔单抗注射液使用情况（分布科室、给药方案、药物费用等）、给药过程中及给药后发生的药物不良反应等信息。
接受利妥昔单抗注射液治疗时，诊断不足6个月且确诊后未使用过其他治疗药物的患者视为初治患者。批准用于NHL或CLL的给药剂量为标准剂量，即每次给药剂量为375 mg/m2，间隔1～2周给药1次；批准用于RA的给药剂量为大剂量，即单次给药剂量为1 g，重复或不重复给药；此外，单次给药100 mg或200 mg为小剂量方案，给药频率不限。
登录美国、欧盟和日本的药品监督管理局官网，分别查阅利妥昔单抗和利妥昔单抗生物类似药获批的适应证，并检索数据库PubMed、Embase、Cochrane library、万方数据知识服务平台、中国知网，获得利妥昔单抗和生物类似药从1997年获批之后发表的关于超说明书适应证的临床指南、专家共识和研究论文（末次检索时间为2024年8月1日）。
关于超说明书用药临床证据等级，依据牛津循证医学中心的证据分级标准[7]进行评价，即：“1a”为同质随机对照试验的系统评价，“1b”为单个随机对照试验（可信区间窄），“2b”为单个队列研究（包括低质量随机对照试验，如随访率＜80%），“3a”为同质病例对照研究的系统性评价，“3b”为单个病例对照研究，“4”为病例系列研究（包括低质量队列和病例对照研究），“5”为基于经验未经严格论证的专家意见。
1.3 统计学处理
采用SPSS 23.0软件和Microsoft Office Excel 2019 软件对数据进行汇总分析。患者年龄为非正态分布计量资料，以中位数（四分位数）表示；利妥昔单抗注射液用药患者组成、分布科室、不良反应发生率等计数资料以频数（百分数）表示。
2 结果
2.1一般临床资料
共纳入接受利妥昔单抗注射液治疗的患者725例。其中男性394例（54.34%），女性331例（45.66%）；中位年龄为51（35，61）岁。初治患者200例（27.59%），既往使用原研药109例（15.03%）。患者共来自6个科室，分别为肾内科585例（80.69%）、风湿免疫科67例（9.24%）、血液内科61例（8.41%）、皮肤科7例（0.97%）、儿科3例（0.41%）、神经科2例（0.28%）。
2.2临床诊断和给药方案
使用利妥昔单抗注射液的患者诊断共涉及27种疾病，其中居前5位的疾病依次为膜性肾病、微小病变肾病、系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎、肉芽肿性多血管性炎或显微镜下多血管炎（表1）。
表1 应用利妥昔单抗注射液患者的临床诊断和给药方案
血液系统疾病如NHL、CLL、巨球蛋白血症、自身免疫性溶血性贫血等多采用标准剂量方案，寻常型天疱疮亦采用标准剂量方案治疗；免疫系统疾病如膜性肾病、ANCA相关性血管炎、干燥综合征等多采用大剂量方案治疗；采用小剂量方案的患者相对较少，多为儿科或疾病风险低的患者。
2.3 超说明书用药情况及证据等级
除说明书包含的适应证外，其余临床用药属于超说明书用药。根据适应证外推原则，可认为利妥昔单抗生物类似药对于这些适应证的证据等级同原研药[8-9]。利妥昔单抗治疗不同疾病对应的证据等级和相关指南推荐及在美国、欧盟、日本的获批情况见表2。
表2 利妥昔单抗超说明书适应证证据等级和相关指南推荐
膜性肾病、系统性红斑狼疮、ANCA相关性血管炎、自身免疫性溶血性贫血等多个超说明书适应证均有随机对照试验的支持，并获得国内外权威指南的推荐；冷球蛋白血症、炎性肌病及IgG4相关性疾病等适应证尚缺乏随机对照试验证据，但获得专家共识等临床经验性证据的推荐；原发性免疫性血小板减少症、视神经脊髓炎谱系疾病、系统性硬化症等适应证获日本医疗器械管理局的批准；而利妥昔单抗治疗难治继发性再生障碍性贫血仅具有病例报告，证据等级较低且缺乏权威指南推荐，属于特殊病例探索性治疗。
FDA批准的其他适应证（肉芽肿性多血管性炎和显微镜下多血管炎、寻常型天疱疮）尚未纳入NMPA批准的说明书之内，也属于超说明书适应证。结合表1和表2数据可知，利妥昔单抗注射液使用者中，涉及25种疾病共698例患者为超说明书用药，超说明书使用率高达96.28%（698/725）。提示利妥昔单抗注射液超说明书用药现象十分广泛，但均有指南或临床研究的支持，属于合理的超说明书临床应用或有意义的治疗探索。
2.4 不良反应发生情况
725例患者中，571例对利妥昔单抗注射液耐受良好，给药过程顺利，未发生药物相关不良反应；154例发生了≥1种药物相关不良反应，总体不良反应发生率为21.24%。不良反应涉及呼吸系统、消化系统、皮肤软组织、神经系统、心血管系统、血液循环系统等，常见不良反应（发生率为1%～10%）有头面部潮红伴瘙痒（8.00%）、皮疹（6.07%）、口咽部不适（3.31%）、发热（1.38%）和胸闷、憋气（1.10%），见表3。多数为输液过程中发生的一过性不良反应，暂停给药并给予苯海拉明后可消退，后续减慢滴速可重新给药。
表3 利妥昔单抗注射液治疗期间不良反应情况汇总
2.5 利妥昔单抗生物类似药的经济性
725例使用利妥昔单抗注射液的患者中，给药1次、2次、3次、4次、5次、6次、≥7次患者分别为356例、227例、86例、30例、7例、8例和11例，共消耗利妥昔单抗注射液1183.2 g（规格为500 mg/mL 2311支，100 mg/mL 277支）。若不考虑保险报销因素，利妥昔单抗注射液的价格约为原研药的60%，可节省约735万元。
3 讨论
本研究基于北京协和医院连续4年的诊疗数据，对利妥昔单抗生物类似药利妥昔单抗注射液临床使用情况进行了单中心回顾性分析，结果显示共725例患者使用利妥昔单抗注射液，患者主要来自肾内科（80.69%）、风湿免疫科（9.24%）和血液内科（8.41%）；共涉及27种疾病，其中居前5位的疾病依次为膜性肾病（62.90%）、微小病变肾病（7.31%）、系统性红斑狼疮（4.41%）、ANCA相关性血管炎（3.72%）、肉芽肿性多血管性炎或显微镜下多血管炎（3.59%）；25种疾病为超说明书适应证，共698例患者为超说明书用药，超说明书使用率高达96.28%，总体不良反应发生率为21.24%。不考虑报销因素的情况下可较原研药节省约735万元。
利妥昔单抗是一种靶向CD20的单克隆抗体，对B淋巴细胞具有特异性杀伤作用，可用于多种血液系统肿瘤和自身免疫性疾病的治疗，但由于其价格昂贵，临床应用受限，而其生物类似药具有价格低廉的优势，患者可及性更强。利妥昔单抗注射液为我国首个获批的利妥昔单抗生物类似药[3]，NMPA批准其可用于NHL、CLL和RA的治疗。目前，利妥昔单抗注射液在临床中的应用情况鲜有报道。2022年3月1日起施行的《中华人民共和国医师法》第二十九条规定：医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗[59]。
本研究利妥昔单抗注射液超说明书使用率高达96.28%，提示该药超说明书应用十分普遍，这与利妥昔单抗的作用机制相关。B淋巴细胞克隆是致病性抗体产生的主要途径，而利妥昔单抗可通过多种抗体依赖性途径杀伤B淋巴细胞，同时还可增加调节性T淋巴细胞数量[60]，故被广泛用于治疗各种免疫系统疾病和B淋巴细胞增殖性疾病。由于利妥昔单抗生物类似药在我国获批的适应证较少，故其超适应证用药较为突出。在超说明书适应证给药剂量方面，最佳方案尚未达成共识。目前权威意见是用于免疫系统疾病治疗时给予大剂量方案[10]，即每次给药1 g，可重复给药。本研究中大剂量方案占比79.86%，提示临床应用以大剂量方案为主。
经济因素是利妥昔单抗注射液超说明书用药的主要原因，由于其具有更低的价格，可显著降低患者的经济负担，特别是超说明书适应证未纳入医疗保险的情况。Jang等[61]研究表明，使用利妥昔单抗生物类似药第5年时净成本可节省405万～30 386万欧元，所节省的费用可额外使291～15 671例患者接受利妥昔单抗生物类似药治疗。另一项纳入5项3期随机对照试验共1088例血液肿瘤患者的报道显示，利妥昔单抗生物类似药具有经济优势，至治疗失败的时间每月每人可节省274欧元，药物费用较原研药减少约40%[62]。根据本研究数据进行估算，可知利妥昔单抗注射液可减少约735万元的药物费用，提示该药物具有更好的经济性。
本研究存在以下局限性：（1）为单中心研究，样本选择可能具有一定偏倚；（2）病历记录可能因主观偏倚、离院期间记录不全等因素导致不良反应发生情况统计缺失；（3）未进行严格的卫生经济学评价。
本研究首次探索了利妥昔单抗生物类似药利妥昔单抗注射液在我国综合三级甲等医院的实际使用情况，结果表明该药在临床应用广泛，超说明书用药十分普遍，治疗疾病均为免疫系统疾病，以大剂量方案为主；虽然该药安全性良好，但仍需警惕严重不良反应发生风险；经济性方面，其较原研药可节省约40%的药物费用。今后需开展大样本、多中心前瞻性研究进一步评估利妥昔单抗生物类似药的有效性、安全性和经济性，从而为其临床推广提供更坚实的数据支撑。
（本文编辑：董哲）
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